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疫苗前沿 | 个体化肿瘤疫苗应用于肺癌免疫治疗,有望增强抗肿瘤效果!

发布时间:2020-08-24 11:21     文章来源:未知     作者:百替生物

肺癌是我国也是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,近年来,免疫治疗在肺癌的生物治疗领域取得了巨大进展,免疫卡控点抑制剂、基因修饰的特异性免疫细胞及疫苗成为研究的热点。

肿瘤疫苗可以通过靶向肿瘤细胞的特异性抗原来激发个体的免疫反应,从而产生抵抗肿瘤的效应。疫苗针对肿瘤的特异性抗原有多种,包含肿瘤细胞,带有病毒载体的DNA,蛋白质或肽等,而联合佐剂接种能增强抗原的特异性免疫反应。肿瘤疫苗治疗的最终目标是利用免疫系统的固有诱导性和特异性产生持久且记忆力强的活性,从而产生更快、更强大的免疫能力。
 
 

希尔顿娱乐注册_希尔顿娱乐官网_希尔顿娱乐APP 肿瘤抗原相关疫苗

 

 

 
1、TG4010

TG4010是一种靶向黏蛋白1(MUC1)抗原的治疗性疫苗,通过病毒载体修饰表达MUC1和白细胞介素-2,诱导及增强细胞的免疫应答反应。

2、L-BLP25

L-BLP25是由BLP25脂肽、三种脂质和免疫佐剂单磷酰脂质A构成的脂质体疫苗。L-BLP25疫苗能够经过靶向MUC1,诱导细胞免疫反应,可能导致表达MUC1的肿瘤组织产生免疫排斥反应。

3、黑色素瘤相关抗原A3(MAGE-A3)

MAGE-A3是癌睾抗原的一类,主要在肿瘤组织中表达。此外,MAGE-A3还在胚胎发育阶段、睾丸及胎盘组织中表达。MAGE-A3通过细胞表面的人类白细胞抗原分子呈递给特定的T细胞,激发免疫反应。

4、纽约食管鳞状细胞癌1(NY-ESO-1)

NY-ESO-1是癌睾抗原的代表性抗原之一,在生殖细胞和胎盘细胞中的表达受限,而在肿瘤细胞中重新表达,属于肿瘤特异性抗原,是免疫疗法的优选靶点抗原,不仅能引起体液和细胞免疫反应,还因为限定的表达方式避免了可能的脱靶毒性。

5、CIMAvax-EGF
CIMAvax-EGF疫苗的成分为表皮生长因子受体(EGFR)蛋白耦合蛋白。CIMAvax-EGF疫苗经过触发表达EGFR的癌细胞,激发免疫系统,产生特异性免疫反应。
 
 

新抗原相关疫苗

 

 

 

肿瘤的发生常伴有多个基因的突变,其中一些突变产生的新抗原可以诱导有效的抗肿瘤免疫反应,杀伤肿瘤细胞。这些新抗原具有肿瘤特异性,是肿瘤组织中表达的非正常人类基因组来源的抗原,不会导致机体的免疫耐受,代表着肿瘤免疫治疗的个体化。通过鉴定新抗原,体外合成相应抗原肽或核苷酸可制成个体化疫苗,因此,筛选鉴定出肿瘤特异性“新抗原”是改善肿瘤免疫治疗效果的关键技术之一。

美国国立癌症研究院率先采用外显子测序技术鉴别在患者中表达的突变蛋白,再使用计算机模拟技术鉴别其在肿瘤细胞上的表达,并被肿瘤浸润淋巴细胞识别的突变抗原表位。2014年,Rosenberg团队将该技术成功应用于临床,使用基因测序鉴定出的以肿瘤特异性新抗原为基础的个体化过继性免疫细胞疗法治疗1例晚期难治性胆管癌患者,通过回输新抗原反应性免疫细胞持久地缓解疾病,使患者生存期明显延长。2015年,Rosenberg团队和Ott团队分别同期发表两项独立临床Ⅰ期试验,首次在新抗原肿瘤疫苗的临床试验中取得成功。

对于接受免疫卡控点抑制剂治疗的患者,高的肿瘤非同义突变负荷与临床结局的改善相关,且突变来源的新抗原可以引起免疫反应,控制肿瘤的生长。因为抗原损失引起的免疫逃避很少发生,所以来自驱动突变的新抗原有望成为疫苗靶点,但目前有关肺癌新抗原疫苗的临床试验还在研究中,由于患者之间的错义突变很少相同,因此建议通过全面的基因组测序确定个体突变,然后开发基于新抗原的最佳免疫疗法。

新抗原疫苗联合免疫卡控点抑制剂是一种临床应用前景广泛的治疗肺癌的手段。肿瘤疫苗可以激活T细胞,产生γ干扰素,从而诱导癌细胞中的程序性细胞死亡配体1表达。肿瘤突变负荷是免疫检查点抑制剂在肺癌免疫治疗中的预测生物标志物之一,所以免疫检查点抑制剂联合靶向突变衍生的新抗原疫苗在肺癌的治疗领域是一个新的研究方向,相关的NSCLC研究和临床试验(NCT02950766和NCT03380871)正在大规模进行中。
 
 

细胞疫苗

 

1、Belagepumatucel-L

Belagepumatucel-L是4种不同的人类NSCLC细胞组成的同种异体肿瘤细胞疫苗,主要由转化生长因子-β2反义修饰肿瘤细胞,激活患者的免疫系统,引起特异性的免疫应答。

2、GVAX

GVAX疫苗是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的自体或同种异体肿瘤细胞的基因疫苗。将肿瘤细胞体外转染及辐射后接种到患者体内,刺激肿瘤细胞的自然防御反应。首先粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子基因修饰肿瘤细胞,然后促进细胞因子释放,从而激活抗原呈递细胞,启动T细胞识别肿瘤相关抗原,引发机体的特异性细胞免疫反应。 

3、树突状细胞(DC)疫苗
DC是先天性的免疫细胞,天然的DC约占外周血单核细胞的1%,负责抗原呈递和T细胞的激活。DC疫苗通过离体加工DC,适当地激活并加载肿瘤抗原,从而诱导强烈的T细胞反应,改善免疫系统的缺陷,被认为是安全性高,有望保证患者生活质量的疫苗。
 
 

小结

 

 

目前,肿瘤疫苗在NSCLC中的多项Ⅲ期临床研究未达到主要终点。虽然疫苗治疗引发并增强机体的免疫活性,但是不能促进免疫细胞浸润至肿瘤局部,也不能克服免疫逃避,所以不能充分发挥有效的抗肿瘤作用。抗原特异性疫苗和免疫调节剂联合可能具有增强抗肿瘤免疫反应的协同作用,能增强抗肿瘤效果。
随着对肺癌免疫机制的深入研究和了解,结合患者个体实际情况的新型肺癌治疗疫苗还在进一步的探索中。目前手术、化放疗及靶向治疗仍是肺癌的主要治疗手段。肿瘤的起源及其发展与多种因素密切相关,未来在临床实践中将疫苗与内、外科治疗及放疗等其他的治疗方法联合应用,可为NSCLC的预防和治疗提供新思路。
 
参考文献:
[1] 程羽昕,王立峰.个体化肿瘤疫苗在肺癌免疫治疗中的应用[J].医学综述,2020,26(15):2951-2956.
 

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